鈦及其合金具有較理想的生物相容性、生物惰性、骨整合能力和足夠的機械性能，是主流的牙科種植體材料[1]?？偟膩碚f，鈦種植體的長期生存率表現(xiàn)優(yōu)異，然而，種植體在患者中的長期穩(wěn)定性仍有待提高:約1%～2%的患者植入鈦種植體后在術(shù)后幾個月內(nèi)因骨整合不良發(fā)生原發(fā)性種植失敗，更有5%的患者在骨整合完成后由于鈦種植體周圍炎而發(fā)生繼發(fā)性種植失敗[2]。不僅如此，患有晚期慢性病的老年患者，糖尿病、骨質(zhì)疏松，雙膦酸鹽藥物治療和放化療的患者數(shù)量持續(xù)增加，這些群體的骨組織質(zhì)量不佳、骨量儲備較差且骨組織愈合緩慢，給牙科種植體治療實踐帶來了巨大挑戰(zhàn)。

Br?nemark等[3]在50多年前首次描述了骨整合的過程。為進一步提高鈦種植體的長期生存率、擴寬其治療的適應(yīng)證，提升臨床應(yīng)用價值，他們首先開創(chuàng)了牙科種植體形狀和材料研究的新紀元，但直到近幾年，生物醫(yī)學的研究重點才轉(zhuǎn)移到種植體表面的骨誘導(dǎo)潛力。研究表明，種植體表面的微米、納米形貌特征及化學成分是影響種植體早期骨整合的主要因素。早期鈦種植體表面改良技術(shù)有噴砂、酸蝕、激光蝕刻等，而近年來提出的鈦種植體表面涂層誘導(dǎo)骨生成這一新技術(shù)，被視為是未來解決復(fù)雜條件下種植治療的關(guān)鍵。其突出的優(yōu)勢是可以根據(jù)具體用途定制具有多種功能的生物活性表面。常見的表面涂層改性材料有生物活性陶瓷、蛋白質(zhì)肽鏈、生長因子等。針對這一領(lǐng)域，中外諸多學者已進行了大量研究。這一研究領(lǐng)域的基礎(chǔ)是骨整合的基本生物學特征，即伴有炎性反應(yīng)特征的骨組織愈合，目的旨在模擬人類骨骼的生物化學環(huán)境和微觀結(jié)構(gòu)，并從骨組織愈合理論中尋找切入點增強骨整合過程[4]。一般情況下，植入患者口腔的種植體系統(tǒng)包括五種生物效應(yīng)界面，其中有兩種被認為存在于體外:口腔的結(jié)構(gòu)上基牙界面和位于唾液環(huán)境中的結(jié)構(gòu)上基臺界面，還有兩類位于特殊區(qū)域，即體內(nèi)和體外交界處的軟組織-基臺界面和與其相關(guān)的種植體-基臺界面，最后是體內(nèi)的骨-種植體界面[5]。

本綜述將針對牙科鈦種植體骨-種植體界面的表面涂層法改性增強進行系統(tǒng)論述，旨在強調(diào)表面涂層改性對鈦種植體骨整合性能的增強效果。

1、生物陶瓷涂層

生物陶瓷材料是一類可直接用于人體或與人體直接相關(guān)的生物、醫(yī)用、生物化學制品等的陶瓷材料。這類材料含有能夠通過人體正常代謝途徑進行置換的鈣、磷等元素，或有能與人體組織發(fā)生鍵合的羥基等基團，其表面同人體組織可通過羥基的鍵合達到完全親和[6]。

1.1鈣磷酸鹽類:

羥基磷灰石(HA)涂層除使鈦種植體具有仿生性能外，還具有儲備鈣磷離子的能力。研究表明，HA涂層可加速骨愈合的初始階段成骨[7]。近年來，為模仿天然骨組織中的生物納米晶體環(huán)境，增強HA涂層的生物活性，避免應(yīng)力屏蔽導(dǎo)致的骨吸收，納米羥基磷灰石(nHA)鈦種植體涂層是目前的主流研究方向。Jimbo等[8]首先使用軟模板法制備納米羥基磷灰石，后將其沉積于鈦種植體表面，植入兔股骨中，3周后，可見nHA涂層組的種植體表面完全覆蓋著棒狀HA顆粒(寬10～15nm，長100～200nm)。在納米力學性能測試中，各組都顯示出相似的骨-種植體接觸，但nHA涂層種植體周圍顯示出更高的組織質(zhì)量和礦化度。Breding等[9]通過實驗探究了nHA涂層鈦種植體的骨整合，表面形貌分析顯示nHA涂層鈦種植體的表面粗糙度較低，這似乎表明其較光滑的表面不利于細胞黏附，但ＲT-PCＲ測定成骨細胞、破骨細胞和炎性因子的結(jié)果顯示，nHA涂層種植體較對照組顯示出更好的骨整合。Abdullah等[10]用涂有CaCO3和nHA復(fù)合涂層的鈦種植體植入兔股骨，在第6周時，檢測發(fā)現(xiàn)表面具有復(fù)合涂層的鈦種植體骨形成百分比為5.08%，較對照組(3.66%)顯著增加。

傳統(tǒng)等離子噴涂技術(shù)HA涂層的純度與結(jié)晶度低，在體內(nèi)與種植體的結(jié)合不夠穩(wěn)定，長期生存率差[11]，由此導(dǎo)致的鈣磷顆粒生物降解是臨床應(yīng)用中的主要問題。Liu等[12]運用大氣等離子體噴涂(APS)和水熱處理法(HT)制備了一種新型納米棒結(jié)構(gòu)HA(nHA)涂層，不僅彌補了傳統(tǒng)等離子噴涂技術(shù)的不足，促進了骨髓基質(zhì)細胞(BMSCs)在體外的成骨分化，還在健康條件下促進了骨植入物在體內(nèi)的整合?；诠枘茉鰪娔z原分泌、刺激骨基質(zhì)礦化，減少骨吸收這一優(yōu)異性能[13]，又進一步用APS和HT制備高度結(jié)晶的硅取代nHA(Si-nHA)，期望與原nHA涂層協(xié)同增強糖尿病患者骨整合。實驗證明，Si-nHA涂層鈦種植體顯著上調(diào)了堿性磷酸酶(ALP)釋放，促進了骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP-2)、骨橋蛋白(OPN)、骨鈣素(OCN)和骨保護素(OPG)等骨重塑調(diào)節(jié)因子的表達，改善了糖尿病患者BMSCs附著，還抑制了破骨細胞分化因子的表達，顯示出最佳的骨整合效果。此外，實驗檢測顯示增強血管生成前基因[血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和低氧誘導(dǎo)因子1α多肽(HIF-1α)等]在Si-nHA涂層組中的表達明顯增強，表明VEGF等生長因子可能參與骨整合過程?？傊?，具有新型Si-nHA與nHA復(fù)合涂層的鈦種植體具有減輕糖尿病所致骨整合不良的潛力。

氟磷灰石涂層的應(yīng)用亦有學者研究。Santiago等[14-15]通過水熱法制備了含檸檬酸鹽的氟磷灰石涂層，加入的檸檬酸鹽可螯合Mg、Zn和Ca形成骨組織修復(fù)的離子庫，引入氟離子則可促進成骨細胞增殖分化并增強涂層在體內(nèi)的穩(wěn)定性。實驗發(fā)現(xiàn)，氟磷灰石涂層鈦種植體周圍的骨形成過程與HA涂層相比有所增強，這可能與氟離子與檸檬酸鹽的協(xié)同調(diào)節(jié)作用有關(guān)[14]。定量分析發(fā)現(xiàn)，含氟量為0.1wt%的涂層可較早開始誘導(dǎo)骨組織生成，但氟化物的量在材料中的所占比在未來仍需要更精確的權(quán)衡，因高氟化物的釋放可對骨細胞具有潛在毒性，并最終損害骨愈合/再生過程[16]。

1.2金屬離子類:

鈦生物陶瓷涂層改性的另一思路是在鈦種植體表面引入具有促進骨組織生成作用的離子。據(jù)報道，Zn、Mg和Sr離子可刺激成骨細胞增殖，尤其對病理骨組織的骨整合具有積極作用[17]。Yu等[18]研究了不同鋅離子含量的鋅改性硅酸鈣涂層的體外促細胞增殖作用和在兔骨質(zhì)疏松模型中的促成骨效果。與大鼠骨髓源性周細胞的體外共培養(yǎng)實驗顯示，Zn修飾的硅酸鈣涂層顯著增強了細胞增殖，此外細胞增值率與Zn/Ca摩爾比的增加具有正相關(guān)性。Q-PCＲ的測定結(jié)果顯示，Zn/Ca摩爾比為0.3時成骨特異性基因顯著上調(diào)。在體內(nèi)實驗中，鋅含量較高的涂層可促進新骨形成，且當Zn/Ca摩爾比為0.3時骨組織愈合質(zhì)量最好。因此當Zn/Ca摩爾比為0.3時該改性涂層可能更具臨床應(yīng)用價值。宿主的免疫排斥反應(yīng)亦是影響種植成功率的關(guān)鍵因素。Zhao等[19]期望在鈦種植體表面制備磷酸鈣鍶鋅(CSZP)涂層以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，促進骨組織再生。實驗發(fā)現(xiàn)，CSZP涂層鈦種植體的表面粗糙度和親水性顯著增強，這有助于細胞黏附，為細胞偽足的生長提供更多靶點，改善骨整合[20]。在體外實驗中，CSZP涂層鈦試件上的骨髓間充質(zhì)干細胞的成骨相關(guān)因子(ALP、OCN等)表達顯著高于純鈦試件組。體內(nèi)研究表明，CSZP涂層鈦種植體增加了巨噬細胞1型(M1)極化，高度表達的白細胞介素-4(IL-4)則誘導(dǎo)了M2極化，并明顯促進骨髓間充質(zhì)干細胞在CSZP上的骨整合。由此可見，CSZP涂層是BMSCs在鈦種植體表面成骨的有效支架。然而，目前對IL4誘導(dǎo)M2極化的機制尚不清楚，因此可能是未來需要探索的重要問題。

1.3金屬氧化物類:

Turky等[21]探究了具有氧化鋁(Al2O3)和硝酸銀(AgNO3)納米粒子的生物復(fù)合涂層鈦種植體的成骨性能，對其骨-種植體界面的結(jié)合強度和軟組織反應(yīng)作了評估。結(jié)果顯示，種植體周圍的愈合質(zhì)量較對照組有顯著提升，同時對細菌生物膜形成具有抑制作用。最近的研究表明，骨組織可被視為一種壓電材料，由外部施加的電場信號可以調(diào)節(jié)成骨細胞的行為[22]。基于此，Zhou等[23]制備了具有電生物活性的二氧化錫-二氧化鈦(SnO2-TiO2)雙層分級結(jié)構(gòu)鈦種植體涂層，改善了鈦種植體異質(zhì)結(jié)電活性涂層原有的應(yīng)力屏蔽效應(yīng)。得益于異質(zhì)結(jié)內(nèi)發(fā)出的電場信號和涂層的多孔分級表面結(jié)構(gòu)，SnO2-TiO2雙層分級結(jié)構(gòu)鈦種植體周圍的成骨細胞功能顯著增強，細胞外基質(zhì)礦化增加。因此，開發(fā)具有電生物活性涂層的鈦種植體可能是未來最有應(yīng)用價值的發(fā)展方向之一。

2、仿生功能化涂層

各種生物活性物質(zhì)修飾也已應(yīng)用于鈦種植體表面涂層的開發(fā)，包括生物活性蛋白、肽、生長因子、信息分子等。這些表面涂層修飾可深度參與骨整合過程，已顯示出對鈦種植體骨整合的多種生物學效應(yīng)。如生物功能蛋白和生物活性肽具有將不良的骨組織愈合條件優(yōu)化為更有利于骨整合環(huán)境的潛力，而功能肽作為參與人體生理活動的最小單位，比原始生物活性蛋白質(zhì)具有更低的抗原性和更廣的適用性。

2.1蛋白質(zhì)肽鏈類:

作為細胞外基質(zhì)蛋白(ECM)的一員，OPN具有與HA晶體、膠原蛋白和多種整合素結(jié)合的位點，已被證明在骨組織礦化、傷口愈合、血管生成、細胞黏附、細胞分化和異物引起的非特異性反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Makishi等[24]分析了具有不同OPN修飾蛋白/肽涂層對鈦種植體在4周齡OPN敲除(OPN-KO)小鼠和野生型(WT)小鼠(n=96)中骨種植體界面愈合模式的影響。發(fā)現(xiàn)重組OPN(rOPN)可促進OPN在鈦種植體表面的沉積，顯示出骨整合過程中的直接促進成骨作用，而整聯(lián)蛋白結(jié)合肽(ＲGDS)抑制這一過程。但OPN的過度表達可對機體產(chǎn)生諸多不利影響，如OPN可能參與腫瘤進展，誘導(dǎo)腫瘤細胞增殖轉(zhuǎn)移及腫瘤部位血管形成[25]。進一步了解OPN的不良反應(yīng)及其與其他ECM蛋白的相互作用，可有助于開發(fā)直接成骨的治療策略。HHC36為一種通過神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法設(shè)計的抗微生物肽，具有優(yōu)異的廣譜抗菌活性。ChenJ等[26]在該抗菌肽涂層的基礎(chǔ)上成功制備了一種多功能涂層鈦種植體，他們通過硼氫化鈉還原促進Cu(I)催化疊氮化物-炔烴環(huán)加成(CuAAC-SB)固定含有HHC36抗菌序列和QK血管生成序列的創(chuàng)新融合肽(FP)，開發(fā)了一種“靜態(tài)多功能”鈦種植體涂層，F(xiàn)P涂層鈦種植體對四種常見細菌(金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌)的抗菌活性超過96.8%，比傳統(tǒng)混合肽修飾的抗菌活性更強。值得注意的是，F(xiàn)P涂層可以同時促進細胞增殖，上調(diào)臍靜脈內(nèi)皮細胞的血管生成相關(guān)基因/蛋白和成骨相關(guān)基因/蛋白的表達。進一步的骨缺損模型體內(nèi)試驗表明，F(xiàn)P涂層鈦種植體可以殺死99.63%的金黃色葡萄球菌，同時促進血管形成和骨整合。精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列(ＲGD)是可被細胞外基質(zhì)蛋白識別的最小短肽序列，可有效促進成骨細胞遷移與黏附[27]。Smeets等[28]通過將彈性蛋白樣結(jié)構(gòu)域與生物活性ＲGD結(jié)構(gòu)域穿插組合，設(shè)計了一種工程化的彈性蛋白樣蛋白(ELP)，以實現(xiàn)仿生配體呈遞。其中彈性蛋白樣序列給予ＲGD額外的機械穩(wěn)定性，又經(jīng)過化學修飾、光交聯(lián)和溶液處理等步驟，使ELP在鈦試件表面形成了穩(wěn)定的涂層。體外細胞實驗發(fā)現(xiàn)，具有ELP涂層的鈦種植體促進了MG63成骨細胞樣細胞的黏附(24h后黏附率達80%以上)，而無ELP涂層的試件黏附率僅8%。值得注意的是，MG63細胞在ELP涂層鈦試件上產(chǎn)生的礦化作用和人胎盤間充質(zhì)干細胞的ALP活性均顯著增加，證明ELP涂層上的成骨細胞分化和礦物質(zhì)沉積得到加強。進一步的體內(nèi)研究表明，ELP涂層增強了鈦種植體的骨-種植體界面的強度并擴大了界面范圍[29]。硬化蛋白是調(diào)節(jié)骨生長的Wnt/B-catenin信號通路的抑制劑，是骨質(zhì)疏松治療的靶點。種植體承受沖擊載荷后，硬化蛋白和破骨細胞分化因子的表達增加，表明硬化蛋白可能參與種植體周圍的骨損傷過程[30]。在Chen等[31]的研究中，將成骨細胞與骨細胞(MLO-Y4細胞)在硬化素抗體偶聯(lián)的TiO2納米管陣列(TNTs-scal)表面共培養(yǎng)。通過測定ALP活性、組織礦化能力及Wnt信號傳導(dǎo)中關(guān)鍵蛋白的表達水平，發(fā)現(xiàn)成骨細胞與MLO-Y4細胞在TNTs-scal表面共培養(yǎng)時表現(xiàn)出更高的分化能力，證明了硬化素蛋白抗體對促進成骨細胞分化的積極作用。因此，硬化素抗體涂層鈦種植體應(yīng)用于臨床具有可行性，特別是在骨質(zhì)疏松患者中。但目前仍缺乏詳盡的臨床研究。

2.2生長因子類:

在骨整合的第一階段，血小板和巨噬細胞可釋放有助于骨整合的生長因子。在TGFβ家族中，特定的骨形成蛋白(BMP)，如BMP2、BMP-4和BMP-7，可在刺激骨形成中發(fā)揮作用[32]。Li等[33]在鈦試件上運用陽極氧化法制備了TiO2納米管涂層后，在其中加載hBMP-2形成hBMP-2/TNT表面。與將hBMP-2直接涂抹在鈦試件表面的釋放模式相比，該方案呈現(xiàn)出較可控，持續(xù)時間長的釋放模式。體外細胞活性測試表明，在hBMP-2/TNT表面，成骨細胞的黏附、增殖和分化顯著增強，成骨標志物的表達顯著上調(diào)。大鼠體內(nèi)實驗表明，具有hBMP-2/TNT表面涂層的鈦種植體與純鈦種植體相比改善了骨整合并顯示出優(yōu)異的促骨結(jié)合能力。這項研究揭示了TiO₂納米管的納米形貌和hBMP-2在早期促進成骨細胞黏附、增殖、分化和骨整合方面的協(xié)同作用。

與上述實驗方案類似，Bonato等[34]將重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7(rhBMP-7)加載到nHA涂層鈦種植體表面，實驗發(fā)現(xiàn)含rhBMP7的nHA涂層種植體可以顯著促進新骨形成，可能是蛋白質(zhì)誘導(dǎo)的骨形成作用，而且與對照組相比，器械過度操作組中種植體周圍的骨形成加快了3倍，因此此種方案可能應(yīng)用于即刻負重。在骨質(zhì)疏松大鼠中，涂有血小板衍生生長因子(PDGF)的鈦種植體可增強骨整合和種植體周圍的軟組織愈合[35]。據(jù)此，Keceli等[36]運用TiO2納米管將PDGF和BMP-6聯(lián)合負載到鈦試件表面，在體外研究了其對早期骨整合和骨形成性能的影響。實驗表明，BMP-6和PDGF顯著促進了細胞增殖與礦化，早期成骨標志物基因表達顯著上調(diào)。因此，該系統(tǒng)通過更優(yōu)的PDGF和BMP-6釋放模式和對成骨細胞增殖、礦化和相關(guān)基因表達的促進作用，顯示出改善早期骨整合的潛力。然而該研究主要聚焦于Ｒunt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(ＲUNX2)基因的表達來量化成骨效率，因此可能存在局限性。胰島素樣生長因子-1(IGF-1)可刺激骨形成和成骨細胞分化[37]。在張迪等[38]的研究中，他們制備了hBMP2/hIGF-1聯(lián)合涂層鈦試件，以研究其促成骨性能。實驗結(jié)果表明，hIGF-1與hBMP-2的協(xié)同作用明顯促進了成骨細胞增殖、成熟與鈣化。加載hBMP-2/hIGF-1涂層后的鈦試件能顯著提高MG63細胞的成骨效率。

3、展望

綜上，生物活性陶瓷涂層與含生長因子、蛋白質(zhì)肽鏈等的生物活性物質(zhì)涂層均可顯著增強細胞增殖分化、胞外基質(zhì)礦化與成骨相關(guān)基因的表達，增強骨整合?？梢灶A(yù)見地，鈦及其合金在未來仍將是制造牙種植體的一線材料。然而，目前的主流噴涂技術(shù)仍存在一些局限性，如涂層與鈦種植體界面的結(jié)合力差，沉積層的厚度與結(jié)晶度不均勻等，因此對噴涂技術(shù)的改進與新噴涂技術(shù)的研發(fā)將會是今后的研究重點之一。對生物活性物質(zhì)涂層而言，目前的研究仍局限于體外環(huán)境下的細胞實驗，加之其高昂的成本、嚴苛的生產(chǎn)貯存條件，成本控制、臨床試驗效果等仍是未來廣泛商業(yè)化應(yīng)用需要探討的重要議題。當然，隨著生物醫(yī)學對骨組織生理學研究的日益深入，未來的鈦表面涂層技術(shù)將日趨成熟與多樣化。

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